Velký Boss se probral z kómatu přesně devět let po událostech z předchozího dílu Metal Gear Solid V: Ground Zeroes. Nic není jako dřív, velitelství, základna a dokonce i mateřská báze padli a hlavní hrdina Snake začíná hledat nejrůznější odpovědi. Společně se sličnou ostřelovačkou Quiet se vydává čelit nejrůznějším dobrodružstvím.
