Příběh hry se odehrává na počátku 90.let, kdy se Carl "CJ" Johnson po pěti letech vrací zpátky domů do Los Santos ve státě San Andreas. Los Santos je na první pohled ideálním městem pro filmové hvězdy a milionáře, ovšem za pozlátkem se skrývá tvrdá realita v podobě soupeřících gangů, drogových dealerů a zkorumpované policie.
